PAH-ACHD的定义与临床分类

• 血流动力学定义
  • 肺高血压：海平面、静息，右心导管测mPAP＞20mmHg
  • PAH-ACHD：体-肺分流性CHD引起，mPAP＞20mmHg、PAWP≤15mmHg、PVR＞2WU
• 特殊血流动力学状态
  • 未分类肺高血压：mPAP＞20mmHg，PVR≤2WU，PAWP≤15mmHg，术后部分进展为PAH
  • Fontan循环相关肺血管病：Fontan术后PVR升高致循环失败，mPAP＜20mmHg、PAWP≤15mmHg、PVR＞2WU，靶向药效果待验证
  • 继发于左心病变的肺高血压：左心疾病致mPAP＞20mmHg且PAWP＞15mmHg，分肺静脉或左房、左室或主动脉病变
  • 节段性肺高血压：复杂性CHD中肺动脉压力局部升高
• 临床分类
  • PAH-ACHD：第1大类，含艾森曼格综合征等四亚型
  • 先天性左心系统疾病相关肺高血压：第2大类，与左房扩大或PAWP升高有关
  • 肺动脉阻塞相关肺高血压：第4大类，先天性肺动脉狭窄
  • 单心室等腔-肺动脉吻合术后肺高压性血管病：第5大类，mPAP＞20mmHg，PVR＞2WU，TPG＞6mmHg

流行病学和危险因素

• 流行病学
  • CHD患病率7‰-9‰，女性多，CHD相关PAH发病率2.2例／100万人，患病率15.6例／100万人
  • 近年PAH-ACHD患者增多，艾森曼格综合征发生率降低，CHD术后PAH比例上升
  • 我国儿童PAH中CHD相关PAH占61.5%，成人PAH中PAH-ACHD占45.2%
• 危险因素
  • 发病取决于CHD缺损大小、位置等，发生率随年龄增长
  • 术后PAH预测因素：解剖缺陷、Qp/Qs≥3、相关综合征、手术年龄大、女性、症状及临床检查异常

诊断与风险评估

• PAH-ACHD的临床表现
  • 症状：劳力性呼吸困难、活动耐量下降常见，严重者右心衰竭症状，晕厥、咯血等特定症状
  • 体征：早期原有CHD体征，进展后杂音改变，艾森曼格综合征有紫绀和杵状指（趾），严重者右心衰竭体征
• 辅助检查
  • 实验室检验/生物标志物
    • 多种生物标志物与不良事件密切相关
    • 利尿钠肽研究充分但难鉴别心衰类型
    • 连续监测有评估风险作用
    • 紫绀型CHD中可能分泌增加
  • 心电图
    • 异常对CHD相关PAH诊断有提示但灵敏度低
    • 表现为肺性P波等多种异常
    • 电轴右偏等有助于诊断和预后预测
    • QTc间期延长是死亡独立预测因素
    • 晚期可见室上性心律失常
  • 胸部X线片
    • PAH-ACHD表现为肺动脉段凸出等
    • 体-肺分流相关有肺血管纹理增粗等
    • 高阻力型表现为中心肺动脉扩张等
  • 超声心动图
    • 国际标准不完全适用于PAH-ACHD
    • 估测压力与心导管相关但准确性不足
    • 是首选非侵入性检查但确诊靠心导管
    • 可评估多方面，是评价右心功能重要工具
    • 参数可识别严重程度等
  • 心血管CT
    • 适用于心脏等成像和肺实质疾病评估
    • 诊断心脏和血管畸形有优势
    • 可估测肺动脉压力
    • 非增强CT可帮助确定肺高血压原因
    • CT肺动脉造影检测肺栓塞征象
  • CMR
    • 不受体型等限制，无辐射可多次评估
    • 是心室功能定量金标准
    • 可获心肌应变等信息，量化血流量
    • 有心肌纤维化组织学评价功能
    • 无法早期定量诊断PAH，但检测早期征象和CHD灵敏度好
    • 增强前需评估肾功能
  • 心肺运动试验（CPET）
    • 客观评价心脏和肺脏储备及运动耐力
    • 多指标与发病率和死亡率相关
    • 可用于随访、判断干预时机和制定运动处方
    • 6min步行试验与PAH预后有关
  • 心导管检查
    • 是肺高血压诊断和分类金标准
    • 需测量多指标，建议用Fick法测心输出量
    • 指标是衡量手术指征重要依据
    • 结果解读结合临床表现和其他检查
  • 急性肺血管反应试验
    • 目的是识别适合高剂量钙通道阻滞剂治疗患者
    • 推荐吸入一氧化氮或伊洛前列素
    • 阳性标准有定义
    • 未被推荐用于PAH-ACHD判断钙通道阻滞剂应用
    • 体-肺分流相关PAH用于判断手术指征和预后
    • 存在局限性，需进一步研究
  • 试封堵试验
    • 用于ASD和PDA患者
    • 判断肺血管病变等情况
    • 无公认阳性标准，有诱发肺高血压危象可能
  • 心血管造影
    • 非侵入性检查不能明确时明确心血管畸形和肺动脉发育
    • 手术前部分患者需冠状动脉成像
  • 遗传学筛查
    • 主要针对特定类型PAH患者
    • CHD相关PAH中BMPR2和SOX17等基因突变可能参与发病
• 诊断流程
  • 包括CHD和PAH诊断，需筛查伴随或获得性疾病
  • 建议转诊到经验丰富的ACHD中心
• 风险评估
  • 临床综合评价是关键环节
  • WHO-FC是预测生存和反映疾病变化重要指标
  • 采集重要信息和进行体格检查
  • 早期诊断重要，经胸超声心动图是主要诊断和筛查手段
  • 预后取决于肺高血压临床分型
  • 不同类型PAH患者预后不同
  • 应采用基于风险评估的治疗策略
  • 不同情况分层模型使用建议
  • ACHD患者术后需终身随访
  • 简化模型（四层模型）
    • 预后因素：WHO-FC、6MWD、BNP、NT-proBNP
    • 评分对应风险及死亡率：1分低风险（<3%）、2分中-低风险（2%-7%）、3分中-高风险（9%-19%）、4分高风险（>20%）

治疗措施

• 综合治疗策略
  • 多学科团队合作
  • 包括一般措施、基础治疗和特殊情况治疗
• 一般治疗
  • 抗凝治疗
    • 适用人群：心律失常、植入机械瓣膜或人工血管等特定患者
    • 策略：个体化，可使用维生素K拮抗剂，非维生素K拮抗剂口服抗凝药证据有限，艾森曼格综合征患者需权衡，遗传性出血素质患者谨慎，出血时禁用
  • 利尿治疗
    • 适用情况：右心衰竭和水肿体征
    • 注意事项：小剂量，定期监测体重、肾功能和电解质，发绀患者血红蛋白高时不建议长期使用
  • 氧疗
    • 建议吸氧情况：动脉血氧分压<60mmHg或饱和度<92％，缺氧性肺血管收缩或有改善的艾森曼格综合征患者
    • 长期氧疗：PAH-ACHD患者长期氧疗效果有限
  • 血管活性药物
    • 洋地黄类强心剂
      • 指征：心输出量<4L/min等特定情况
      • 注意：低氧时警惕中毒
    • 其他药物：血管紧张素转换酶抑制剂等不建议直接用，高血压或左心疾病需用时观察血压心率等；多巴胺和多巴酚丁胺用于重度或急性右心衰竭
  • 铁缺乏与替代治疗
    • 铁缺乏定义：血清铁蛋白<100μg/L或相关指标异常
    • 建议：PAH-ACHD患者识别铁缺乏，缺乏者替代治疗
• 分流修复
  • 适用情况：体-肺分流相关PAH
  • 禁忌证：小缺损合并PAH及艾森曼格综合征
  • 机会：部分临界状态患者经靶向药物治疗后可获得
• 靶向药物治疗
  • 目标
    • 降低PVR促进修复
    • 修复术后继续治疗
    • 改善艾森曼格综合征生活质量
    • 降低肺动脉压力和PVR
  • 常用药物
    • 内皮素受体拮抗剂（ERA）
      • 波生坦：改善运动等能力，监测肝功能，注意药代动力学相互作用
      • 安立生坦：改善症状等，对艾森曼格综合征疗效待评估
      • 马昔腾坦：改善运动等，不良反应有贫血等
    • 5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂
      • 西地那非：改善运动等，不良反应轻
      • 他达拉非：改善运动等，艾森曼格综合征疗效好
      • 利奥西呱：改善运动等，CHD术后PAH疗效持久
    • 前列环素类似物、前列环素受体激动剂
      • 依前列醇：改善症状，降低死亡率
      • 伊洛前列素：降低PVR，适用于艾森曼格综合征
      • 曲前列尼尔：改善运动和症状，降低PVR
      • 贝前列素：短期改善运动能力
      • 司来帕格：降低PVR，降低死亡率
  • 激活素信号传导抑制剂
    • 索特西普机制：捕获配体，抑制Smad2/3，促BMPR-II／Smad1/5/8通路恢复，逆转肺血管重构
    • 适用患者：二联或三联靶向药治疗的WHO-FC II/III/IV级PAH患者（含ACHD术后PAH）
    • 疗效：降PVR，改善心功能和运动能力，延长恶化时间，降恶化风险
  • 其他药物
    • 氧化应激和细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂：ARROW研究未达目标
    • 伊马替尼：IMPRES研究因耐受性差转低剂量及吸入制剂研究
    • Seralutinib：TORREY研究显示可改善6MWD和WHO-FC，降PVR，不良事件与安慰剂相近
• 其他治疗措施
  • 房间隔造瘘术：介入造通道促进左心室充盈，改善症状，可减药物依赖，待评估
  • Potts分流术：外科或介入建连接，提升体循环灌注，缓解右心症状，待评估
  • 肺动脉去神经术（PADN）：消融交感神经，增加6MWD，降恶化率，待评估
  • 左心辅助：终末期或等移植时用，作过渡手段，待研究
  • 肺移植和心肺联合移植：终末期方案，依条件推荐移植及排期
• 治疗方案
  • 体-肺分流相关PAH
    • 分型：可修复型、不可修复型、可能可修复型
    • 治疗原则：先靶向药，动态观察，综合评估，Treat-to-Close疗法
    • 可逆性评估：多指标评估PAH可逆性
    • 缺损关闭时机：依Qp/Qs、PVR等指标给出推荐意见
  • 艾森曼格综合征
    • 病因：PVR升高致分流逆转，病因复杂
    • 治疗：准确诊断，靶向药可能获益，依症状调整治疗
    • 特殊情况：症状持续或恶化，考虑联合、支持及移植治疗
  • PAH合并小缺损
    • 定义：小缺损标准不一
    • 治疗：不建议关缺损，治疗似IPAH
  • CHD术后PAH
    • 定义：术后残存或再发PAH
    • 治疗：等同IPAH
  • ACHD合并心肺疾病
    • 筛查：警惕左心疾病相关肺高血压，按表筛查
    • 鉴别：低血氧或低肺一氧化碳弥散量者与第3类肺高血压鉴别
    • 合并心肺疾病的PAH-ACHD治疗
      • 循证医学证据不足，PDE5抑制剂常用
      • ERA治疗有体液潴留风险，停药率高
      • 前列环素类似物或受体激动剂经验少
      • 左心疾病相关肺高血压治疗
        • 优化基础疾病治疗，制订方案
        • 液体潴留用利尿剂
        • 保留右心室功能为目标
        • 孤立性毛细血管后肺高血压不推荐靶向药
        • 混合性毛细血管前后肺高血压慎用靶向药
      • 合并第3大类肺高血压治疗
        • 优化基础肺部疾病治疗
        • 靶向药影响不确定，证据不足
  • Fontan循环管理
    • 定期检查项目
      • 超声心动图、肝脏超声、肺血管CT血管成像、CMR、血液检验
    • 心导管检查指征
      • 不明原因水肿、体力下降、心律失常、紫绀、咯血
    • 血栓风险与抗凝治疗
      • 易发生血栓，终身抗凝缺长期获益证据
    • 靶向药物治疗
      • 可改善症状，降低PVR
  • PAH-ACHD合并妊娠
    • 妊娠风险
      • 死亡率和不良事件发生率因病情而异
    • 告知风险与决策
      • 医师告知风险，协助决策
    • 高风险情况
      • mWHO 2.0 III级和IV级情况
    • 治疗建议
      • 控制不佳者评估后终止妊娠
      • 控制良好者医患共同决策
      • 多学科团队管理
      • 调整治疗药物，避免ERA、利奥西呱和司来帕格
  • 康复治疗
    • 康复模式
      • 健康教育、风险评估、处方制定、训练实施、随访监测
    • 运动康复
      • 病情稳定者开展，住院与居家连续管理
      • 低至中等强度有氧运动为主
      • 综合评估调整方案
    • 康复阶段
      • 住院阶段：早期训练，控制强度
      • 门诊随访阶段：继续康复，定期评估
      • 居家阶段：专业指导，远程监测
    • 禁忌证与监测
      • 病情不稳定者待稳定后训练
      • 训练中密切监测
  • 特殊情况处理
    • 生活方式
      • 避免精神紧张、脱水、热曝光、剧烈运动
      • 艾森曼格综合征患者定期评估相关指标
    • 体力活动和康复训练
      • 充分药物治疗和专业指导下适度运动康复
    • 社会心理支持
      • 评估心理状态，提供支持和干预
    • 预防感染
      • 接种新型冠状病毒、流感和肺炎链球菌疫苗
    • 遗传咨询
      • 有遗传倾向患者咨询和家族筛查
    • 旅行建议
      • WHO-FC III或IV、动脉血氧分压<60mmHg患者航空旅行吸氧
      • 避免前往高海拔地区
    • 妊娠管理
      • 不建议妊娠，提供避孕措施
      • 怀孕后尽早终止，权衡中晚期终止风险
      • 内皮素受体拮抗剂和利奥西呱妊娠期禁用
    • 择期手术
      • 肺高血压中心多学科会诊评估，选择合适麻醉，避免增加肺动脉压力药物
• ACHD诊疗团队
  • 团队组成
    • 多学科协作，专业人员组成
  • 诊疗中心
    • 三级甲等综合医院等承担治疗
  • 协作网络
    • 省级区域建立，分级诊疗
• 研究需求
  • 了解病因病理，开发针对性药物
  • 开展临床研究，提供循证证据

中华医学会系列杂志论文作者署名规范

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